La douleur est un symptôme fréquemment associé au cancer, surtout dans les phases évoluées de la maladie. Son traitement doit être complémentaire des thérapeutiques spécifiques du cancer en cause.
Plusieurs classes de médicaments sont à notre disposition, qui peuvent être utilisées seules ou en association. Il faut choisir le schéma thérapeutique le plus simple et le moins invasif possible, après avoir identifié et évalué les causes spécifiques, l'intensité, et la qualité de la douleur.

L'OMS, dans ce cadre, a proposé une stratégie dont les points essentiels sont les suivants :

* Prescription par voie orale : facile pour le patient, non invasive, efficace, et la moins onéreuse.
* Prescription à horaire fixe : en tenant compte de la durée d'action des produits.
* Prescription en respectant l'échelle de l'OMS à trois niveaux (figure 1)
* Prescription personnalisée : en fonction de l'âge, des antécédents, des interférences médicamenteuses.
* Prescription ne négligeant aucun détail : impliquant une parfaite connaissance du patient et de son dossier.

Le principe dominant étant que l'inefficacité d'un antalgique commande le passage à l'échelon supérieur.


Le principe dominant étant que l'inefficacité d'un antalgique commande le passage à l'échelon supérieur.
Le premier niveau de l'échelle de l'OMS est représenté par le paracétamol et les AINS pour le traitement des douleurs d'intensité faible ou modérée.
Lorsqu'à posologie convenable, les médicaments de niveau 1 ne sont plus efficaces, il est nécessaire de passer à la marche suivante de l'escalier thérapeutique : celle des opioïdes faibles (niveau 2) ne figurant pas sur la liste des stupéfiants.
En cas d'échec, sans tarder, on aura recours aux opioïdes majeurs (niveau 3) dont le chef de file est la morphine.
A chaque niveau de l'échelle antalgique OMS, on peut associer aux médicaments antalgiques un traitement co-antalgique médicamenteux ou non.

1) Les analgésiques de niveau 1 - douleur de faible intensité -

Ce sont essentiellement les salicylés, le paracétamol, les AINS.

De préférence par voie orale, pris à intervalle régulier en fonction de leur durée d'action, et non pas à la demande, à posologie adaptée à l'état du patient, en tenant compte des principaux effets secondaires.

- Le paracétamol
Il est préféré à l'aspirine étant donné l'absence d'effets sur l'agrégation plaquettaire. Mais il a une toxicité hépatique à forte dose, d'autant qu'il existe une insuffisance hépatique préalable et/ou une intoxication éthylique. Son mécanisme d'action est double : central et périphérique. Sa posologie habituelle, chez l'adulte, est de 500 mg à 1g, 3 fois/24h.

- Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
Ils sont répartis en groupes chimiquement distincts, mais ont des propriétés communes plus ou moins marquées et exploitées : antalgique, antipyrétique, anti-inflammatoire. Leurs effets secondaires varient un peu d'un AINS à l'autre, mais ils ont globalement le même profil : effets digestifs plus ou moins marqués, toxicité médullaire, toxicité hépatique ou rénale.

Les propriétés pharmacologiques - dues à l'inhibition des prostaglandines - entraînent des contre-indications.
Certaines associations médicamenteuses sont à éviter : anti-coagulants, méthotréxate, cisplatine, lithium, anti-hypertenseurs, diurétiques, dixogine.

Le problème essentiel est la prévention des lésions gastro-duodénales. Si une protection est nécessaire, l'oméprazole à la dose de 20 mg par jour est le plus efficace et a l'AMM en France.
L'efficacité des AINS peut être parfois retardée. Il faut certainement commencer par des doses faibles, et augmenter progressivement.

2) Les analgésiques de niveau 2 : les opioïdes faibles
- douleur d'intensité modérée -

- La codéine
Elle est antalgique en partie du fait de sa dégradation en morphine. Elle s'utilise en France le plus souvent en association avec le paracétamol (aux doses de 30 à 60 mg pour 350mg à 1 000 mg de paracétamol), toutes les 4 à 6 heures.

- La dihydrocodéine
Il s'agit d'un analogue semi-synthétique de la codéine. En France, ce produit est disponible sous forme orale à libération prolongée (Dicodin 60 LP). Sa posologie est de 60 mg, toutes les 12 heures.
Il est toujours nécessaire de prévenir la constipation, qui est l'effet secondaire le plus fréquent.

- Le dextropropoxyphène
Bien que moins puissant que la codéine, il est très utilisé en raison du peu d'effets secondaires qu'il entraîne. Il existe sous forme pure ou associée au paracétamol. La dose préconisée est de 60 mg, 3 à 4 fois par jour.

- On peut utiliser aussi des produits associant de l'opium - base ou de la morphine au paracétamol ou à la scopolamine.

- Le tramadol (Topalgic)
Il a un effet opioïde d'une part, et un effet mono-aminergique d'autre part. Il est utilisé per os à la dose de 50 à 100 mg, 4 fois par jour. Ses principaux effets secondaires sont des vertiges, des nausées, une sédation.

3) Les analgésiques de niveau 3 : les opioïdes forts - douleur sévère -

Les agonistes purs
Ils sont caractérisés par le fait que l'augmentation de la dose entraîne toujours une augmentation de l'effet analgésique. Les différences entre les produits de ce groupe résident essentiellement dans leur rapport d'équianalgésie (puissance).

- La morphine
Par voie orale, chez l'adulte : Elle doit être prescrite précocement en cas de douleur résistante aux autres traitements.
L'administration se fait soit : sous forme de solution ou d'ampoule de chlorydrate de Morphine, toutes les 4 heures, soit sous forme de comprimés (Moscontin) ou de gélules (Skénan) de sulfate de morphine à libération prolongée, toutes les 12 heures. Les comprimés de Moscontin sont dosés à 10, 30, 60, 100 mg, 200 mg ; ils doivent être avalés sans être croqués ni pilés, pour conserver leur effet retard. Les gélules de Skénan sont présentées aux même dosages. Elles peuvent, au contraire être ouvertes et introduites dans une sonde gastrique ou une gastrotomie si besoin.
Du sulfate de morphine à libération prolongée sur 24 heures vient d'être commercialisé : (Kapanol) sous forme de gélules dosées à 20, 50, 100 mg (Tableau 1).

Tableau 1 : Présentations de morphine orale

Chlorhydrate de morphine		Solution buvable Sirop Ampoules 10 mg	Toutes les 4 heures
Sulfate de morphine	Moscontin Skénan Kapanol	Comprimés 10, 30, 60,100, 200 mg Gélules 10, 30, 60, 100, 200 mg Gélules 20, 50, 100 mg	Toutes les 12 heures Toutes les 12 heures Toutes les 24 heures

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En pratique la solution buvable de morphine " immédiate " devrait être utilisée pour commencer le traitement et adapter les doses en fonction de la situation clinique. Habituellement la posologie de départ est de 10 mg toutes les 4 heures.
Elle doit être inférieure chez les personnes âgées,  ou en cas de troubles métaboliques - insuffisance rénale notamment -.
Le relais est pris avec une forme LP après cette titration.
Si la douleur persiste, et en tenant compte des effets secondaires, on augmente la posologie en ajoutant des interdoses de chlorhydrate de morphine à la demande.
On peut ensuite, si le nombre d'interdoses nécessaires est important, augmenter d'autant la dose quotidienne de morphine LP. Si leur nombre est limité, on poursuit ainsi, notamment en cas de douleur instable.
Il faut savoir que chez 15 % des patients, la morphine LP ne dure que 8 heures, et qu'il est licite dans ce cas de prescrire trois prises par 24 heures au lieu de deux.
Il n'y a pas de limite supérieure aux doses de morphine : on augmente la posologie tant que la douleur n'est pas soulagée et tant que les effets indésirables peuvent être contrôlés.


- Les effets indésirables

La constipation est pratiquement inévitable. Sa prévention, dès le premier jour de prescription des opioïdes, par des mesures hygiénodiététiques et des laxatifs, est le meilleur traitement.

Les nausées et les vomissements sont fréquents en début de traitement et disparaissent après quelques jours. On peut les traiter par le métoclopramide et/ou par l'halopéridol ou le dropéridol.

La somnolence survient les premiers jours, puis disparaît en quelques jours. Elle peut refléter une "dette de sommeil". Si elle persiste, d'autres causes doivent être envisagées : organique, insuffisance rénale, potentialisation par des traitements associés.

Les autres effets secondaires sont moins fréquents : rétention urinaire, prurit, sueurs, dysphorie.

La tolérance : chez le cancéreux, on peut voir une diminution de la durée de l'effet analgésique pour des doses initialement utilisées, mais c'est le plus souvent à cause de la progression de la maladie.
La dépendance physique ne pose pas de problème à condition d'assurer la continuité de la prescription. Si le traitement morphinique doit être interrompu, il est nécessaire de le faire progressivement.
La dépendance psychique est très rare chez le douloureux chronique.

- Le surdosage

Il est dû, soit à une erreur de dosage, soit une cause intercurrente : insuffisance rénale ou autre trouble métabolique, association médicamenteuse ou association à une autre méthode antalgique comme la radiothérapie. En effet, la douleur agirait comme un antagoniste de la dépression respiratoire.
Tant qu'il persiste une douleur, il n'y a pas de risque desurdosage. Mais une dose supérieure à celle qui annule la douleur peut entraîner une dépression respiratoire, qui imposera l'injection de naloxone.

- Les contre-indications
- Contre-indications de la voie orale.
- Contre-indications relatives : insuffisance rénale, insuffisance respiratoire grave.
- Effets secondaires trop importants.


Les autres agonistes purs

- La péthidine (Dolosal) n'est utilisée que dans les cas d'intolérance à la morphine. Ses métabolites sont neuro-toxiques, ce qui limite son intérêt en administration de longue durée.
- Le dextromoramide (Palfium) a une durée d'action brève (2 à 3 h) et donc n'a pas beaucoup d'intérêt dans les douleurs chroniques. Il peut être intéressant lors de manoeuvres douloureuses : mobilisation, pansement.
- Le fentanyl n'existe pas sous forme orale. Nous y reviendrons.

Les agonistes partiels

- La buprénorphine (Temgésic) s'administre par voie sublinguale en glossettes : 3 à 6/j, toutes les 8 heures.
Elle ne doit pas être associée à la morphine puisqu'elle en réduit l'efficacité.

Les agonistes antagonistes

La nalbuphine (Nubain) est peu utilisée chez l'adulte. En France, elle ne se présente que sous forme injectable.

Tous ces opioïdes de niveau 3 se prescrivent sur carnet à souches en toutes lettres, pour une durée réglementée :
- morphine orale : 14 jours ; 28 jours pour les formes LP,
- morphine parentérale : 7 jours ; 28 jours par pompe continue,
- dextromoramide : 7 jours,
- péthidine : 7 jours,
- fentanyl patch : 28 jours.

4) Les traitements coantalgiques

Leur utilisation doit être évoquée à chaque palier de l'échelle de l'OMS dans le but d'accroître l'efficacité des antalgiques.
Ces traitements sont :
- soit médicamenteux : corticoïdes, antidépresseurs, antiépileptiques, anesthésiques locaux, biphosphonates, calcitonine,
- soit des moyens physiques : radiothérapie, kinésithérapie, physiothérapie, massages drainages, mobilisation, immobilisation, neurostimulation transcutanée, acupuncture,
- soit à visée psychologique : psychothérapie, thérapie cognitive, relaxation, hypnose, bio-feed-back, musicothérapie, PNL,
- soit des méthodes plus invasives : blocs neurolytiques, neurochirurgie.

Tous ces moyens ont des indications précises, selon le mécanisme de la douleur, selon la pathologie responsable et son évolutivité, selon l'état général du malade, selon l'impact qu'a la douleur sur sa vie quotidienne. Ils peuvent être associés ou se succéder dans l'évolution de la maladie.


L'OMS préconise de privilégier les traitements par voie orale. Il est des cas où l'on doit abandonner cette voie :
- Si la voie orale est contre-indiquée : impossibilité de déglutition, malabsorption digestive, occlusion, nausées, vomissements non contrôlés, troubles de la conscience.
- Si à posologie antalgique, les effets indésirables sont insupportables.

Dès lors, on peut proposer :

- Le fentanyl en patch transdermique (Durogésic) a une durée d'action de 72 h. Selon leur surface, ces patchs délivrent 25, 50, 75 ou 100 µg/h. Leur pose est facile pour les patients. Les indications sont principalement le traitement de douleurs stables.
Il entraîne moins de troubles digestifs que la morphine LP. L'équilibration du traitement ainsi que le passage vers une autre voie d'administration n'est pas toujours simple. La prescription se fait sur carnet à souches pour 28 jours ; la délivrance se fait en 2 fois.

- La morphine par voie sous cutanée, en divisant la dose de morphine orale par 2, soit en injections fractionnées toutes les 4 heures, soit en perfusion continue, soit en bolus administrés par le malade lui-même grâce à une pompe préprogrammée par le médecin (PCA : Auto analgésie Contrôlée par le Patient).

- La morphine par voie intraveineuse, en divisant la dose orale par 3 en perfusion continue et/ou en mode PCA.
Le recours à ces voies est maintenant facilité par la mise sur le marché de pompes portables performantes et peu encombrantes. Elles permettent l'administration d'une dose quotidienne continue, à laquelle le patient ajoute des bolus, dans la mesure du programme préétabli, lors des pics douloureux (mouvements, soins). Elles préservent l'autonomie des patients à domicile.

- La morphine peut être administrée par voie centrale (par des équipes spécialisées) :
- par voie péridurale ou intrathécale par l'intermédiaire d'un cathéter laissé en place relié à une pompe portable réglée en mode continue et/ ou PCA. Les doses de morphine utilisées sont minimes (10 et 100 fois moindres que per os),
- par voie intracérébroventriculaire plus rarement dans les douleurs irréductibles des cancers de la sphère orofaciale.

CHEZ L'ENFANT

Les règles de prescription selon la classification de l'OMS sont identiques à celles énoncées plus haut pour l'adulte.
Quelques particularités expliquent les difficultés rencontrées en pédiatrie :
- L'évaluation de la douleur chez l'enfant n'est pas facile, surtout avant cinq ans.
- L'efficacité des molécules analgésiques est mal connue chez l'enfant.
- Nous disposons de moins de molécules pour traiter la douleur de l'enfant.
- Les gestes diagnostiques ou thérapeutiques sont source de douleur et d'anxiété.
La prise en charge ultérieure sera d'autant plus difficile que l'enfant n'a pas confiance en l'équipe soignante.

Comme chez l'adulte, le choix de l'analgésique dépend de l'intensité de la douleur, la prescription est individuelle, à horaire fixe, par voie orale si possible, en tenant compte des effets secondaires. A chaque niveau, des médicaments potentialisant l'effet des antalgiques peuvent être associés.

Les analgésiques de niveau 1

- Le paracétamol
Bien toléré, maniable, c'est l'antalgique de première intention. Par voie orale, il est préconisé une dose de 20 à 30 mg/kg.

- L'aspirine et les AINS ont les même indications et effets secondaires que chez l'adulte. Les doses d'aspirine préconisées sont de 25 à 50 mg/kg en 2 à 4 prises. L'acide niflumique (Nifluril) peut être prescrit au nourrisson à partir de 6 mois à 40
mg/kg/j. Le diclofénac (Voltarène), à 2-3 mg/kg/j, s'utilise pour les enfants de plus de 17 kg et de plus d'un an.

Les analgésiques de niveau 2

- La codéine
Depuis le moins de juillet 1998, un sirop de phosphate de codéine (Codenfan) a l'AMM dès l'âge d'un an. Il est préconisé à des doses de 0,5 à 1 mg, soit 1 ml/kg, 4 fois par jour.

- Le dextroproxyphène
Il est préconisé par certains auteurs chez le grand enfant bien que ce produit n'ait pas l'AMM en dessous de 15 ans.

Les analgésiques de niveau 3

- La morphine par voie orale
Le soluté buvable de chlorhydrate de morphine, à action immédiate, est utilisé chez les enfants à partir d'un mois. Il s'agit d'une préparation magistrale à prescrire sur carnet à souches pour une durée maximale de 14 jours. La dilution peut varier pour réduire le volume des prises. La dose de début est de 1 mg/kg/jour, mais elle doit être augmentée si la douleur n'est pas calmée et que les effets indésirables sont maîtrisables.

- La morphine retard LP s'adresse aux enfants de plus de 20 kg puisque la dose unitaire la plus petite est de 10 mg pour 12 heures, soit 20 mg par jour.

- La morphine par voie parentérale et par voie centrale se fait également chez l'enfant si la voie orale est contre-indiquée.

Enfin, on doit traiter préventivement la douleur due à certains soins : Par des antalgiques et/ou par des anxiolytiques, en généralisant l'utilisation d'EMLA pour les ponctions transcutanées, en pratiquant davantage d'anesthésies locale, loco-régionale ou par inhalation (Entonox).

En conclusion

Le schéma thérapeutique proposé par l'OMS dans le cadre des douleurs du cancer, reste actuellement un guide de référence, mais on peut l'extrapoler à d'autres douleurs, comme échelle de prescription en fonction de l'intensité douloureuse.
Quelque soit l'âge du patient, l'adaptation des posologies doit se baser sur une évaluation de la douleur, simple mais rigoureuse, et répétée tout au long de l'évolution de la maladie.


Références

·  Traitement de la douleur cancéreuse et soins palliatifs. Rapport d'un comité d'experts de l'OMS. Genève 1990.